**发表期刊**：Nature Immunology **影响因子**：277 **发表时间**：2025年5月21日 **研究疾病**：哮喘 **样本类型**：健康个体及轻至重度哮喘患者（均接受抗炎治疗） **样本数量**：健康者8例，哮喘患者20例 **样本分组**： - 健康 vs 哮喘 - 接受安慰剂 vs 接受Imatinib治疗 **应用技术**：10xXenium、GEOMxDSP

研究背景

确定组织内细胞的空间位置对于理解驻留细胞与炎症细胞之间的相互作用至关重要，这一过程是揭示哮喘等疾病驱动机制的关键。尽管靶向2型炎症的单克隆抗体在哮喘治疗中显示出改善效果，但仍有许多患者未能对此类治疗作出响应，因此需要更深入地理解浸润性炎症细胞与支气管壁结构细胞之间的相互作用。

传统的研究方法往往缺乏空间分辨率，本研究应用单细胞空间转录组学技术，以揭示健康与哮喘状态下气道壁的细胞生态景观，并识别促炎细胞生态系统及其相互作用。

研究思路与结论

本研究运用Xenium（339基因Panel）和GeoMx（全转录组）单细胞空间转录组学平台，分析了8例健康供体及20例轻至重度哮喘患者（接受吸入糖皮质激素或生物制剂治疗）的支气管内活检标本。

研究发现，在健康和哮喘样本中均存在促进炎症的细胞生态系统，主要集中于上皮-上皮下区和黏膜腺区，表现为高水平的趋化因子和警报素表达，并富含基底细胞（BC1、BC2）、杯状细胞及内皮细胞（EnC1、EnC2）。

机制上，其中EnC2细胞高表达非典型趋化因子受体ACKR1，这提示其可能通过滞留趋化因子调控免疫细胞的迁移。同时，肥大细胞在血管周围密集分布，借助分泌AREG参与上皮-基质作用，可能会影响组织的修复过程。

尽管哮喘患者接受了抗炎治疗，整体的趋化因子和警报素表达仍然下调，然而其气道黏膜依旧表现出独特的重塑程序，其中BC1、EnC2与杯状细胞在上皮区形成更紧密的聚类，成纤维细胞与肥大细胞浸润显著增加。同时，黏膜腺区的重构也显著，表现为杯状细胞MUC5B表达加高及LTF高表达的新型浆液细胞亚群的出现，提示现有治疗并未能完全逆转组织的重塑。

在药物干预实验中，Imatinib治疗显著抑制了多数警报素与趋化因子的表达，同时减弱了肥大细胞特征（如CPA3和KIT减少）及内皮细胞的促炎能力（IL33, ACKR1表达显著下降），并减少了细胞的聚集现象，恢复了正常的空间排列。

研究意义

本研究通过单细胞空间转录组学技术，首次绘制了健康与哮喘状态下人类气道壁的高分辨率空间图谱，揭示了由基底细胞、内皮细胞和肥大细胞等组成的促炎细胞生态系统及其在哮喘中的重塑机制。研究证实空间位置对细胞功能表型具有决定性影响，发现哮喘中炎症枢纽的异常聚集与药物抵抗相关，并通过Imatinib（酪氨酸激酶抑制剂）治疗试验验证了靶向干预可重塑细胞空间组织与炎症微环境。

另外，结合Drug2Cell工具的空间药物-靶点分析，为精准定位治疗靶点（如ACKR1、肥大细胞蛋白酶）及个性化用药提供了全新视角，对理解慢性呼吸道疾病的病理机制及开发更为有效的治疗策略具有重要意义。

当然，研究仍集中于重度难治性哮喘患者，样本来源或存在人群差异，可能无法完全代表所有哮喘亚型的病理机制与治疗反应的多样性。未来，进一步扩大样本量并结合多种技术手段，将有助于更全面地解析气道壁的细胞生态系统。同时，探索其他气道区域（如平滑肌层）的细胞生态系统及其在哮喘中的作用，也将为未来相关研究提供重要方向。

总之，PG电子将继续关注慢性呼吸道疾病的新研究成果，并致力于为患者提供更具针对性的治疗方案。