引言

近年来，AI辅助的生物医疗技术取得了显著突破。我公司创始人兼CTO、上海交通大学生命科学技术学院的杨广宇教授团队，联合上海交通大学自然科学研究院的洪亮教授团队，应用Pro-PRIME蛋白语言大模型和高效的定向精调技术，仅通过两轮设计，即成功实现了蛋白质的稳定性显著提升，并且在复合突变的测试中获得了100%的成功率。

技术概述

优化生物分子的稳定性对于生物医学研究和应用至关重要。目前，借助（半）理性设计和随机诱变方法，能够精确设计多个增强生物分子稳定性的单点突变。然而，当组合多个突变时，往往会出现复杂的上位效应，导致组合突变体的失活。因此，优化生物分子通常需要经历多轮设计，以逐步引入每个突变位点，整个过程极为耗时。最近，我公司的研究成果已在《mLife》上发表，介绍了一种AI辅助的工程策略，能够高效组合多个有益的单点突变。在肌酸酶的进化实例中，仅需两轮设计即可得到50个稳定性极佳的组合突变体，设计成功率达100%。经过微调后的模型有效捕捉了组合突变体中的上位效应，为后续的稳定性改造提供了基础。

研究成果

在此研究中，研究团队利用AI辅助的生物分子热稳定性工程策略，并通过少量实验数据对Pro-PRIME模型进行微调，从而预测组合突变体的稳定性和活性。Pro-PRIME模型基于9600万个宿主细菌菌株最佳生长温度的数据进行训练，具备优化高温生物分子的卓越表现。研究中使用的初始数据集包括73个肌酸酶低阶突变体的序列以及其热稳定性和活性数据。微调后的模型能够有效预测来自18个单点突变体的各种可能突变体的热稳定性和活性，重点在于保持相对活性在60%以上的同时提升热稳定性。

研究步骤与数据分析

整个研究过程可分为四个步骤：1) 数据收集，2) 蛋白质语言模型的微调，3) 在组合序列空间中预测所有突变体，4) 验证所选突变体。为进一步提升预测精度，研究人员将第一轮预测的实验结果整合进数据集中，并进行了第二轮微调和预测，最终仅用两周时间便设计出50个组合突变体，实现了100%的热稳定性设计成功率。

关键亮点

本研究提出的AI辅助的生物分子稳定性工程策略，可以高效组合有益单点突变，最佳突变体的稳定性大幅提升，使其在生物医学领域的应用潜力巨大。此外，通过高质量的实验数据微调模型，可有效捕捉数据集中的上位效应，这在高阶组合突变体的预测性能上至关重要。动态相关矩阵分析揭示了长程上位效应的机制，显示远距突变之间的动力学相关性，这将为未来生物分子的设计提供重要工具。

利用PG电子的先进技术，该研究团队成功探索了超26万种可能的突变体，显著缩短了传统方法所需的进化轮次，提升了生物工程的效率。这一策略不仅能够提升蛋白质工程的效率，还能够广泛应用于关键酶分子的进化任务中，展现了结合生物工程数据与先进AI模型的巨大潜力。